LO QUE SE SABE Y LO QUE FALTA CONOCER SOBRE EL DENGUE Por: Dra. Victoria Pando Robles - Investigadora en Ciencias Médicas E, Sistema Nacional de Investigadores Nivel II, Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Salud Pública.

¿Qué es el dengue?

Es una enfermedad infecciosa aguda de origen viral que puede afectar a cualquier persona a cualquier edad. También se conoce como “fiebre rompe huesos”. El dengue tiene un comportamiento estacional, es decir, la mayoría de los casos ocurren en los meses más cálidos y lluviosos. En México esto sucede de mayo a octubre.

¿Qué patógeno causa el dengue y cómo se transmite?

El patógeno que ocasiona el dengue es el virus dengue (DENV, por sus siglas en inglés) que tiene un genoma compuesto de ácidos ribonucleicos (ARN) y presenta cuatro serotipos* DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4. El genoma es el material hereditario de un organismo y está compuesto por dos cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN), sin embargo, los virus pueden presentar un genoma de ADN o ARN. Los virus con genoma de ARN tienen una alta tasa de mutación, en consecuencia, estos virus presentan muchas variantes (genotipos) como hoy vemos con SARS-COv-2. En el caso de DENV los cambios en el genoma de cada serotipo son muchos lo que ha llevado a que el sistema inmune del individuo infectado los reconozca de manera diferencial y genere anticuerpos específicos para cada serotipo.

El virus del dengue se transmite a las personas durante la alimentación hematófaga (picadura) de las hembras de los mosquitos del género Aedes, principalmente las especies Aedes aegypti y Aedes albopictus. En la Figura 1, se describe resumidamente el ciclo de transmisión del virus dengue. Resaltamos que el mosquito permanece infectado durante toda su vida (aproximadamente 30 días) y en ese período puede alimentarse varias veces y así transmitir el virus dengue a una o varias personas.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas del dengue?

Los síntomas suelen manifestarse de 3 a 7 días después de la picadura de un mosquito infectado. La mayoría de las personas infectadas (75%) no presentan sintomatología alguna (las personas infectadas tienen el virus, pero no todos se enferman). No obstante, aproximadamente un 25% de las personas infectadas presenta síntomas que van desde una fiebre moderada a una fiebre alta incapacitante, con dolor de cabeza intenso, dolor detrás de los ojos, dolor muscular y en las articulaciones, y sarpullidos. La enfermedad puede evolucionar a un dengue grave, caracterizado por un descenso repentino de la presión arterial (choque), dificultad para respirar, sangrado grave y/o complicaciones graves de los órganos.

En la gran mayoría de casos, el manejo es sencillo, ya que es una enfermedad autolimitada, es decir que se cura sola. Sin embargo, los casos de dengue grave pueden llegar a ocasionar la muerte. Se ha observado que con un tratamiento adecuado el porcentaje de letalidad es bajo (1%), pero si el paciente no es tratado oportunamente, el porcentaje de letalidad puede aumentar hasta un 15%; principalmente porque el paciente entra en choque por extravasación del plasma (los vasos sanguíneos se dañan y tienen fugas, en el torrente sanguíneo disminuye la cantidad de plaquetas –células formadoras de coágulos–).

Con base en la sintomatología, el dengue se ha clasificado como:

• dengue sin signos de alarma: puede atenderse en casa.
• dengue con signos de alarma: todo caso de dengue que después de la disminución de la fiebre presenta uno o más de los siguientes signos, requiere de atención hospitalaria (Tratamiento intravenoso con soluciones polielectrolíticas isotónicas): 1) dolor abdominal intenso o dolor a la palpación del abdomen; 2) vómitos persistentes; 3) acumulación de líquidos (ascitis derrame pleural, derrame pericárdico); 4) sangrado de mucosas; 5) letargo / irritabilidad; 6) hipotensión postural; 7) hepatomegalia –agrandamiento del hígado por encima de su tamaño normal– mayor a 2 cm; 8) aumento progresivo del hematocrito –cantidad de sangre total compuesta de glóbulos rojos–.
• dengue grave: requiere de tratamiento urgente en el hospital.

La evolución clínica del dengue es impredecible, ya que el paciente puede presentar una curación espontánea o evolucionar a las formas graves de la enfermedad. Hasta el momento, no se cuenta con un biomarcador* que pronostique la gravedad de la enfermedad y no disponemos de medicinas específicas para tratar el dengue.

¿El dengue se puede confundir con otras enfermedades?

Sí. El diagnóstico clínico del dengue no es diferencial, existen otras enfermedades que pueden presentar sintomatología parecida como zika, chikungunya, rickettsiosis, COVID-19, entre otras, lo cual representa un desafío para el personal de salud a cargo de la atención del paciente.

Cabe destacar aquí que el mosquito Aedes aegypti también transmite el virus zika y el virus chikungunya. Por tanto, el dengue se confirma mediante pruebas de laboratorio.

¿Qué personas presentan mayor riesgo de desarrollar dengue grave?

Diversos estudios han reportado que el riesgo de dengue grave está asociado a:

• las re-infecciones por este virus;
• a la edad (infantes y adultos mayores);
• a la condición de embarazo;
• a la presencia de comorbilidades como diabetes, hipertensión y enfermedad renal.

Se conoce que la infección por un serotipo produce inmunidad permanente contra la re-infección por ese mismo serotipo. Sin embargo, la infección sucesiva con dos serotipos diferentes es un factor de riesgo para desarrollar las formas graves de la enfermedad.

Se ha evidenciado que en una segunda infección con un serotipo diferente a la primera infección, se generan anticuerpos no-neutralizantes que se unen al serotipo heterólogo (diferentes al de la 1^ra infección) pero no lo destruyen, sino por el contrario, facilitan su reconocimiento por las células del sistema inmune (monocitos y macrófagos) promoviendo una mayor entrada del serotipo viral de la 2^da infección. Esto ocasiona una respuesta inmune exacerbada, con una alta liberación de sustancias vasoactivas (ensanchan o estrechan los vasos sanguíneos) y pro-inflamatorias como mecanismo de defensa. Dicho efecto se conoce como amplificación mediada por anticuerpo (ADE, por sus siglas en inglés); y se traduce en una enfermedad más prolongada con síntomas más intensos que los observados durante la primera infección.

En zonas endémicas, donde circulan los cuatro serotipos virales, una persona puede sufrir re-infecciones a lo largo de su vida. En consecuencia, una vacuna contra dengue debe proteger contra los cuatros serotipos del virus dengue.

¿Qué se puede hacer para prevenir la infección?

Actualmente, la prevención del dengue se realiza a nivel del vector, principalmente disminuyendo la población de mosquitos y larvas mediante el uso de insecticidas; tratando de cumplir la premisa “Sin mosquitos no hay transmisión”. Sin embargo, el uso masivo de insecticidas y larvicidas tiene el riesgo de generar resistencia y aún no conocemos si la resistencia a insecticidas afecta la transmisión. Existen otras formas de control que están en fase de estudio, éstas son: modificación genética, irradiación (para esterilizar a los mosquitos) y mosquitos con la bacteria Wolbachia –pues se ha reportado que mosquitos infectados con esta bacteria no se infectan con el virus dengue y, en consecuencia, disminuyen la transmisión–.

Por otro lado, la vacunación es una forma efectiva de prevención de enfermedades. En el caso de dengue se ha tratado de generar una vacuna desde hace 100 años, pero los vacíos en el conocimiento de la patogénesis de la enfermedad, la limitada comprensión de la forma en que se desarrolla la inmunidad protectora de larga duración y la ausencia de un modelo animal adecuado para la enfermedad, obstaculizaron su desarrollo.

A la fecha existen 2 vacunas que están aprobadas para su uso en distintos países:

• Dengvaxia® (Sanofi Pasteur).- Es una vacuna tetravalente que protege contra los cuatro serotipos del virus dengue, aunque la eficacia es serotipo dependiente DENV-1 (50.3%) y DENV-2(42.3%), DENV-3 (74%) y DENV-4 (77%). Esta vacuna fue aprobada para su uso en 20 países, incluido México. Sin embargo, en 2017, la compañía informó que en Filipinas, primer país en administrar la vacuna en la población, se encontró que Dengvaxia® aumentaba el riesgo de severidad en niños sin infección previa con DENV (seronegativos). Se ha generado la hipótesis de que la vacuna podría actuar como una 1^ra infección, de manera que al enfrentarse a una infección natural (virus silvestre), ésta funcionaría como una 2^da infección causando la severidad clínica. En México, Dengvaxia® tiene autorización para ser utilizada en personas entre 9 a 45 años de edad que vivan en zonas endémicas de dengue. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que Dengvaxia ® se administre solamente en personas que tengan antecedentes previos de una infección con el virus del dengue confirmada por laboratorio, mediante pruebas serológicas, para la detección de anticuerpos (seropositivos) o en zonas donde se ha observado una seroprevalencia de al menos el 80% en personas de 9 a 45 años. Requisitos que dificultan y encarecen su aplicación en la población.
  


• Qdenga®/TAK 003 (Takeda).- También es una vacuna que protege contra los cuatro serotipos del virus dengue. Después de 36 meses de estudios clínicos fase III –que incluyó 20,071 participantes de 8 país de América Latina y Asia con edades de 4 a 16 años– la vacuna Qdenga® demostró una eficacia general del 62%; y una eficacia en la protección contra hospitalización por dengue de 83.6%, independientemente del estado serológico, es decir, tanto en individuos seronegativos como seropositivos. La eficacia contra los serotipos es variable: 56.2% para DENV-1;3% para DENV-2; 52.3% para DENV-3; y 60.7% para DENV-4. El primer país que autorizó el uso de Qdenga® fue Indonesia, en agosto del 2022. Posteriormente ha sido aprobada en Tailandia, la Comunidad Económica Europea, Reino Unido, Brasil, Argentina y Colombia (octubre, 2023). Recientemente, el 2 de octubre del 2023, la OMS recomendó el uso de Qdenga®para fortalecer la lucha contra el dengue. Esta vacuna NO está aprobada en México por COFEPRIS.

NOTA: Ambas vacunas tienen una eficacia promedio del 60%, aunque Qdenga® tiene la ventaja de que puede ser aplicada en personas que no han sido infectadas previamente con dengue. Hace falta corroborar datos sobre la eficacia de Qdenga® en población abierta. Adicionalmente, el dengue tiene una epidemiología muy particular, presenta comportamiento cíclico con epidemias cada 3-5 años y regiones endémicas diferenciales en el país. Los tomadores de decisiones deben tener datos precisos sobre el grupo poblacional al que se debe aplicar la vacuna y la región prioritaria de aplicación.

Vigilancia epidemiológica del dengue

México es un país endémico para dengue y todos los años se reportan casos de la enfermedad. Como se mencionó anteriormente, el diagnóstico clínico de dengue no es concluyente, ya que los casos se confirman mediante pruebas moleculares de diagnóstico en el laboratorio.

Los pacientes que acuden al Sistema de Salud se notifican como caso probable de dengue, no obstante, al 30% de estos pacientes y al 10% en caso de brote se les realiza una prueba molecular (RT-PCR) en el laboratorio para detectar el genoma viral y confirmar la infección. Los pacientes que dan resultado positivo son reportados como caso confirmado.

En la Figura 2 se puede observar el número de casos probables y confirmados de dengue a nivel nacional, de 2015 a 2022, con picos epidémicos el 2015 y 2019. De manera preocupante, al 14 de agosto (semana epidemiológica 32) a nivel nacional se reportan 59,037 casos de dengue. En Morelos se reportan 730 casos confirmados de dengue, 298 casos de no grave, 432 casos de dengue con signos de alarma y una defunción. Estos datos son similares a los reportados en la misma semana el 2019, por lo que se prevé que al tener los informes de 2023 este año resulte ser reportado como uno epidémico.

Recordemos que el estado de Morelos está posicionado entre los que aportan mayor número de casos de dengue al sistema de vigilancia epidemiológica en el país. Una forma de evaluar la dinámica de una enfermedad es mediante la tasa de incidencia, es decir, los casos nuevos en un período determinado y referida a 100,000 habitantes. En los últimos 8 años, Morelos presenta una tasa de incidencia mayor a la nacional, excepto en 2017-2018, por ello puede clasificarse como un estado endémico. Estos datos indican que Morelos tiene un problema para controlar el dengue y esto NO sólo es en el 2023.

En conclusión, el dengue es un problema complejo que se debe abordar de manera transdisciplinaria, en tanto la prevención y el control de esta enfermedad debe ser intersectorial e involucrar a la familia y la comunidad.